艾滋病的发病机理

　　一、  HIV感染对CD4T淋巴细胞的影响

　　HIV病毒为逆转录病毒，所以遗传信息存在于两个相同的RNA单链模板中。该病毒能结合人类具有CD4+受体的细胞，特别是和 CD4T辅助淋巴细胞相结合，还能与神经细胞表面的半乳糖神经酰胺结合，逆转录酶可将病毒RNA逆转录为DNA，然后DNA再与人类基因相整合。病毒DNA序列被感染细胞及其子代细胞终身携带。

　　HIV进入人体后能选择性地侵犯有CD4受体的淋巴细胞，以CD4T淋巴细胞为主。当HIV的包膜蛋白gp120与CD4T淋巴细胞表面的CD4受体结合后，在gp41透膜蛋白的协助下，HIV的膜与细胞膜相融合，病毒进入细胞内。当病毒进入细胞内后迅速脱去外壳，为进一步复制作好准备。近研究表明，HIV进入细胞内除CD4受体外，还需要细胞表面的蛋白酶同gp120的V3环发生相互作用才能完成。

　　HIV病毒在宿主细胞复制开始，首先二条RNA在病毒逆转录酶的作用下逆转为DNA，再以DNA为模板，在DNA多聚酶的作用下复制DNA，这些DNA部分存留在细胞浆内。进行低水平复制。部分与宿主细胞核的染色质的DNA整合在一起，成为前病毒，使感染进入潜伏期，经过2-10年的潜伏性感染阶段，当受染细胞被激活，前病毒DNA在转录酶作用下转录成RNA，RNA再翻译成蛋白质。经过装配后形成大量的新病毒颗粒，这些病毒颗粒释放出来后，继续攻击其他CD4T淋巴细胞。大量的CD4+T淋巴细胞被HIV攻击后，细胞功能被损害和大量破坏是AIDS患者免疫功能缺陷的原因。

　　HIV感染CD4+T淋巴细胞后，首先引起细胞功能的障碍。表现有对可溶性抗原如破伤风毒素的识别和反应存在缺陷，虽然对有丝分裂原植物血凝素（PHA）的反应仍然正常。细胞因子产生减少，IL-2R表达减少和对B淋巴细胞提供辅助能力降低等。当HIV病毒在宿主细胞内大量繁殖，导致细胞的溶解和破裂。HIV在细胞内复制后，以芽生方式释出时可引起细胞膜的损伤。由于HIV可抑制细胞膜磷脂的合成从而影响细胞膜的功能，导致细胞病变。HIV还可以感染骨髓干细胞导致CD4+T淋巴细胞减少。

　　当受HIV感染的CD4+T淋巴细胞表面存在的gp120发生表达后，它可以与未感染的CD4+T淋巴细胞CD4分子结合，形成融合细胞，从而改变细胞膜的通透性，引起细胞的溶解和破坏。游离的gp120也可以与未感染的CD4+T淋巴细胞结合，作为抗体介导依赖性细胞毒作用的抗原，使CD4+T淋巴细胞成为靶细胞，受K细胞攻击而损伤。gp41透膜蛋白，能抑制有丝分裂原和抗原刺激淋巴细胞的增殖反应，从而使CD4+T淋巴细胞减少。HIV感染后一般首先出现CD4T淋巴细胞轻度至中度降低，该细胞总数可持续数年不变，反应病毒为免疫应答所抑制。历经一段时间后， CD4+T细胞逐渐进行性下降，表明病毒逐渐逃脱了免疫应答的控制。当CD4+T淋巴细胞一旦下降至0.2×109/L（200细胞/μl）或更低时，则就可出现机会性感染。

　　二、HIV感染对其他免疫细胞的影响。

　　HIV感染所致免疫功能的损害，不仅是CD4+T淋巴细胞被破坏，其他免疫细胞也不同程的受到影响。

　　（一）单核巨噬细胞：因其表面也具有CD4受体，所以也易被HIV侵犯，但其感染率远远低于CD4+T淋巴细胞。研究发现被HIV感染的单核巨噬细胞有播散HIV感染的作用，它可以携带HIV进入中枢神经系统。在脑细胞中受HIV感染的主要是单核 — 巨噬细胞，如小胶质细胞。HIV感染的单核 — 巨噬细胞释放毒性因子可以损害神经系统。当一定数量的单核 — 巨噬细胞功能受损时，就会导致机体抗HIV感染和其他感染的能力降低。并且CD4+T淋巴细胞功能受损，也和单核 — 巨噬细胞功能损害有关。

　　（二）CD8+T淋巴细胞：CD8+T淋巴细胞有对HIV特异的细胞溶解能力，在HIV感染初期，具有抑制病毒复制和传播作用，当CD8+T淋巴细胞功能受损时HIV感染者病情发展。在HIV感染的进展期，HIV-1特异的细胞毒T淋巴细胞（CTL）的数目进行性减少，说明CD8+T淋巴细胞对HIV特异的细胞溶解活力的丧失，可能与CTL减少有部分关系。HIV选择性变异和由于CD4+T淋巴细胞的破坏也是促使HIV特异性细胞溶解活力丧失的原因。

    (三)B淋巴细胞：HIV感染后，可通过多克隆抗体激活B淋巴细胞，使外周血液中B淋巴细胞数量增加，分泌免疫球蛋白，使IgG和IgM的水平增高。同时B淋巴细胞对新抗原刺激的反应性降低。因此，在HIV感染进展时，化脓性感染增加，而对流感A病毒疫苗和乙肝疫苗的抗体反应降低。HIV感染，B淋巴细胞多源活化的机制不明，可能是由于缺乏正常T细胞的调节，B淋巴细胞被Epstein-Barr病毒激活阶段，或HIV直接激活B淋巴细胞。

    三、促进AIDS发生的因素

    HIV感染后，相当长时间内HIV在体内保持极低水平的复制，这就是AIDS无症状期持续时间很长。原因之一是由于细胞免疫和体液免疫可以降低调节病毒复制，原因之二是HIV进入CD4+T 淋巴细胞后，部分成为潜伏型。许多研究表明，一些细胞因子和其他病毒感染，能激活HIV的复制和表达，有报道认为糖皮质激素和白介素(IL-4，IL-6和IL-10等细胞因子)能协同增强HIV的复制。肿瘤坏死因子(TNF)α、β和IL-1亦能导致HIV的表达，其中特别是TNF-α。其他病毒的各种基因产物，能促进HIV高水平复制，而且有些病毒还能和HIV-1协同破坏CD4+T 淋巴细胞。所以在临床上AIDS患者常常合并感染巨细胞病毒，疱疹病毒，EB病毒，人类 T淋巴细胞白血病病毒等，又并促使病情变化。

    四、HIV感染后的免疫应答

    人体的免疫系统是抗外部感染的后防线，许多病源体感染人体，后通过人体的细胞免疫和体液免疫而消灭，机体的免疫系统对HIV的初期感染起一定的抑制作用，但随着免疫系统的损害及HIV的变异，机体的免疫系统终对HIV的感染无能为力。HIV感染能激发机体产生特异的细胞免疫反应和对各种病毒抗原产生相应抗体。机体产生T淋巴细胞介导的细胞毒作用，HIV感染者脑部有T淋巴细胞浸润。CD8+T 淋巴细胞对HIV病毒的抑制，溶解感染HIV的靶细胞，说明T细胞在HIV感染中发挥抑制HIV复制作用。机体产生的抗体可以中和游离HIV病毒及已和细胞结合的而尚未进入细胞内的HIV颗粒。自然杀伤细胞(NK)和杀伤细胞(K细胞)通过抗体依赖性细胞毒性作用能杀伤和溶解HIV感染的细胞。机体的细胞免疫和体液免疫作用可在一段时间内控制HIV的复制及扩散。但是，由于病毒的变异和重组，可以逃脱免疫监视，不能被机体的免疫系统有效清除。当机体的免疫系统被进一步破坏时，在某些触发因素的作用下，使HIV大量复制和播散，终导致AIDS的发生。

    五、HIV感染与肿瘤

    在HIV感染者中卡波济肉瘤，B细胞淋巴瘤，何杰金病以及某些肿瘤发生率升高，和机体免疫功能破坏直接相关，但可能不是的原因。当HIV感染者出现B细胞淋巴瘤时与EBV病毒感染有关，HIV并不能直接引起肿瘤，因在肿瘤细胞DNA内并不能证明有病毒序列存在。

    HIV感染后的发病机理可归纳如下：①HIV侵入人体后首先与细胞表面含有CD4受体CD4+T淋巴细胞结合，进入细胞进行复制，部分整合于细胞染色体DNA中成为潜伏型；②机体细胞免疫和体液免疫对HIV的抵抗作用，使感染初期的HIV低水平复制；③在其他因素的作用下，潜伏的HIV被激活而大量复制，广泛侵入CD4+T淋巴细胞，使CD4+T淋巴细胞、单核 — 巨噬细胞、B淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞和NK细胞等功能受损，后导致整个免疫功能缺陷，终发生一系列顽固性机会感染和肿瘤的发生。